«Есть надежда, что первое лекарство от старости будет испытано на нашем поколении». Учёный, который собирается хакнуть старение, выступит 2 марта на конференции bulbacon

Почему мы стареем, и почему продолжительность жизни разительно отличается среди видов? Междисциплинарным исследованием этой проблемы и поиском решения с помощью ИИ занимаются всё больше компаний в мире. В России — это GERO, которая собирается «взломать» старение с помощью комбинации методов, позаимствованных из физики, и возможностей искусственного интеллекта. Компания основана физиком Петром Федичевым в 2015. Он рассказывает о постоянстве времени удвоения смертности, больших медицинских данных, обмане клеток и экономической катастрофе со старостью в фундаменте.   

Восемь лет — срок удвоения смертности 

— Мы пришли из физики и физической химии в биотех с мечтой научить биологов искать лекарства от любых болезней, для которых известны молекулярные мишени, — говорит Пётр Федичев. — Это был первый этап нашего бизнеса, когда мы считали, что биологическая наука знает, что делать, и нужно помочь ей осуществить это быстрее технически и дешевле.

По мере  погружения в практический поиск лекарств мы увидели, что современная медицина и биология не всегда знают, как развивается заболевание и как его лечить. Особенно это заметно с хроническими заболеваниями, в том числе связанными со старением. Нужны новые модели, которые позволят выявить молекулярные механизмы, ответственные за развитие заболеваний.

Когда смотришь на хронические заболевания в целом, возраст — самый важный фактор риска. Вероятность почти любого хронического заболевания удваивается каждые восемь лет после того, как вам исполнилось 40. Удвоение не связано ни с какой конкретной проблемой и заставляет думать, что есть какой-то общий механизм старения.

— В геронтологии существует раскол по определению старения. Есть те, кто считает, что старение — накопление случайных повреждений в организме. И те, кто думает, что оно задается сложной программой — изнутри.

— В последние годы нарастает консенсус. У человека мы имеем дело со старением как частью программы развития. Если вы посмотрите на скорость увеличения рисков болезней, то обнаружите, что удвоение раз в восемь лет происходит у всех людей на всех континентах независимо от диеты или высоты над уровнем моря.

Если рассматривать наш генетический код как программу, в нем наверняка есть строчка, прописывающая восемь лет как время удвоения смертности. Можно снизить риски, занявшись спортом или подобрав диету. Можно повысить, начав курить. Но скорость их нарастания остается неизменной. Всевозможные эффекты образа жизни влияют на сколько-то лет жизни, но никогда — в разы. Из восьми миллиардов жителей нашей планеты нет ни одного человека, достоверно прожившего хотя бы 150-200 лет.

Мы сами не стали бы говорить о старении как программе и никогда бы не пришли в эту область, если бы в 2005 году не был показан пример млекопитающих, которые не стареют вообще. О существовании таких животных подозревали давно. Голого землекопа исследовали на протяжении 40 лет и выяснили, что у этих животных риск смерти каждый год не зависит от возраста. При этом они умирают от тех же болезней, что и люди.

Задумайтесь: если человеку 40 лет, то он вполне может прожить еще 40. Если человеку 80 лет, то вряд ли он проживет еще 20. Если человеку 100, то вряд ли он проживет еще год. А землекопу может быть 10 или 50, а у него все равно впереди 25 — 30 лет. Это очень вдохновляющий пример, особенно если учесть, что за последние годы было предложено еще с дюжину таких животных.

— При пренебрежимом старении функциональные показатели не снижаются с возрастом. Помимо голого землекопа так (не) стареет, океанический куахог — моллюск может жить в диких условиях и до 400 лет. Если причины старения считаются одинаковыми для всех организмов, примеры организмов с пренебрежимым старением заставляют задуматься о причинах разницы в продолжительности жизни между видами.

— Животные с пренебрежимым старением отличаются от своих нормально стареющих видов-родственников характерными модификациями генов. У каждого из животных с пренебрежимым старением встречаются свои комбинации. Природа решила задачу пренебрежимого старения каждый раз независимо и по-своему под давлением случайных факторов.

Это означает, что должны существовать не один, а  много способов достичь пренебрежимого старения. Нет единого механизма, который нам пришлось бы повторить. Для человека мы сможем подобрать из нескольких эффективных комбинаций ту, которую проще сделать инженерно и регуляторно.

Мы представляем близкое к ИТ направление и считаем, что при наличии достаточного количества данных живого организма, можно сделать его обратный инжиниринг. Мы создаем математическую модель старения, из которой следует, что переключить режимы старения можно будет небольшим воздействием. Мы надеемся подтвердить это экспериментально и использовать модель, чтобы на основе реальных биологических данных предсказывать, какие из них могут быть использованы для регуляции скорости старения.

Постоянство времени удвоения смертности позволяет надеяться на то, что персонификация в старении будет мало актуальна в отличие от рака. Особи одного вида стареют удивительно одинаково. Наша задача — найти общие закономерности у людей и предложить варианты терапевтического воздействия.

До недавнего времени обещания разработать «эликсир молодости» звучали фантастикой или, того хуже, намеренным обманом. Самое существенное увеличение продолжительности жизни было достигнуто за счет изобретения антибиотиков и регулярного мытья рук с мылом. Сейчас благодаря взрывному развитию методов анализа, накоплению больших массивов биологических данных и ряду научных открытий в области старения появилась надежда, что первое лекарство от старости будет испытано уже на нашем поколении.

«Как тело понимает, что пора снижать устойчивость и наращивать хрупкость?»

— Для построения количественных моделей старения людей мы используем UK Biobank, одну из лучших баз данных из медицинских историй. Сейчас там 500000 английских граждан, максимально репрезентативно покрывающих английскую популяцию. Известны данные генома, история болезни и огромное количество медицинских анализов. Эти данные позволяют изучать старение на лету, там уже 10 лет follow up: какая-то часть людей умерла, у порядка 30 тысяч взяты повторные измерения. У нас есть аналогичные датасеты меньшей размерности для других животных. На них мы видим, как отличается старение у людей и мышей.

Мыши — модельные животные, на которых будут проводиться эксперименты, необходимые для получения разрешения для экспериментов на людях. Ещё мы купили банк образцов крови британцев, которые сдавали ее несколько раз за жизнь. Владельцы биобанка изначально на этом датасете пытались выявить ранние биомаркеры рака, сравнивая образцы здоровых людей и раковых больных, а также образцы крови до и после наступления рака. С нашей же точки зрения больными были все — мы измерили уровень 1200 белков, смотрели на динамику белковых параметров в течение жизни.

Мы уверены, что в организме  нет атомных часов, показывающих, сколько прошло лет от рождения. Как же тело понимает, что пора снижать устойчивость и наращивать хрупкость? Самое простое предположение, что существуют определенные  сигнальные молекулы, играющие роль системы синхронизации. Они позволяют отдельным клеткам и органам выполнить свою часть программы развития организма. Гипотеза состоит в том, что если сбросить часть маркеров, по которым человек «понимает» что ему за 40, и пришла пора стареть, то у клеток организма не будет способа понять, что их обманули.

— Пока не найдено универсального биомаркера старения, несмотря на то, что они помогли бы  точно определять биологический возраст и значительно ускорили бы фундаментальные и прикладные исследования. 

— Чтобы найти универсальный биомаркер, вам нужно показать его реакцию в перспективных исследованиях и то, что степень его реакции коррелирует с мерой продолжительности и/или качества жизни. Кандидатов много, а достаточно валидированного клинически нет ни одного.

Обилие предложений позволяет думать, что биомаркер можно сделать на основе любого сигнала — и крови, и упомянутых выше паттернов метилирования разных тканей. Оказывается, биомаркер возраста также можно сделать из локомоторной активности — она, конечно, хуже, чем кровь с точки зрения корреляции с возрастом и статистической мощности, зато наши смартфоны собирают данные о ней уже много лет. У каждого пользователя есть локомоторный след — мы разработали маркер биологического возраста, исходя из данных о физической активности, собранных телефоном.

Когда у вас в кармане лежит термометр, измеряющий биологический возраст, вы можете набрать большие когорты (у нас в приложении сейчас 15 тысяч человек) и инициировать виртуальные клинические исследования, где можно оценивать эффект смены образа жизни на старение. Общее состояние и риски возрастных заболеваний по локомоторной активности можно предсказывать так же хорошо, как и по общему анализу крови. Если мы хотим научиться измерять биологический возраст для миллионов людей, то нам быстрее нужно охватить биомаркером значительную часть популяции, и локомоторному маркеру тут пока нет конкуренции.

Закон Мура на нашей стороне. Скоро носимые устройства будут измерять сахар и количество метаболитов в крови — не знаю как, но Apple Watch это сделают. Цифровой отпечаток человека будет только расти и в том облаке данных, которое нас окружает, определенно точно есть хороший биомаркер старения. Искать его можно с точки зрения моделей и теорий, которые мы используем для старения. Не так важна природа этого сигнала, мы используем искусственный интеллект, чтобы выявить переменные, связанные со старением.

«Рак и болезнь Альцгеймера уничтожают накопления»

— Сейчас GERO проводит эксперименты на мышах, чтобы проверить математические открытия, сделанные на данных людей. Это позволит охарактеризовать возможную терапию от старения в терминах, понятных медикам?

— Силами энтузиастов в международном классификаторе болезней появился специальный код, который означает болезни, связанные со старением, о которых теперь ты можешь разговаривать с медиками. Ведь ты не можешь прийти к ним и сказать, что ты стал писать меньше слов на определенную букву после того, как тебе исполнилось 40 (известный тест на здоровое снижение когнитивных функций). Биомаркеры их мало волнуют, им нужно, чтобы твой препарат изменил метрики качества жизни пациентов.

Что касается тестов лекарства, то ты сначала должен показать на здоровых добровольцах, что все безопасно, потом на больных — то, что лекарство работает. С точки зрения старения все здоровые добровольцы больны, что позволяет получить данные об эффективность уже на первой фазе клинических исследований. Это удобно для инвесторов и медиков.

— Когда и где будут проходить клинические испытания?

— Мы будем проводить эксперименты в Сингапуре. Это страна, где планируют на 10 лет вперед и понимают неизбежность экономической катастрофы, если не победить старение. Они хотят стать первыми по клиническим испытаниям и применению терапии по старению. Такого пока нет ни в одной стране мира. В Америке хоть и разрешены клинические исследования, нет ни одного зарегистрированного препарата.

Даже если государство не заботится о старении, это все равно станет его проблемой, когда доля старых людей в населении перевалит за 40%. Есть данные, что если Америка исполнит все обязательства перед стариками, которых будет в два раза больше, затраты на это будут в два раза больше, чем их огромный долг. 

У нас есть огромные технологические риски, и мы не хотим других, а значит выбираем рынок, на котором созданы все условия. В России не хватает экспериментальной базы, большую часть исследований приходится делать за границей. Да и преждевременно думать, что можно пойти в Росздравнадзор и зарегистрировать терапию против старения. Для бизнеса в области старения это не лучшая среда.

В странах первого мира старики, поколение «бэби-бумеров» — чрезвычайно платежеспособный сегмент экономики. Их покупательная способность огромна, возрастные болезни, такие как рак и болезнь Альцгеймера уничтожают накопления этих людей. Это не значит, что мы хотим перенаправить все эти деньги на терапию против старения. Болеют все — и лекарство от старения нецелесообразно делать дорогим.

Большим плюсом для экономики будет то, что опыт и деньги этого поколения будут работать, а не уйдут на сиделок и дорогие медикаменты.

Кто ещё сражается со старением?

• Геронтолог Обри де Грей с начала 2000-х говорит о старении как о самой большой проблеме в мире и основывает фонд SENS, из которого вырастают идеологически близкие стартапы по ремонту повреждений, связанных со старением: изменения центральной области сетчатки глаза или накопление старых клеток, которые перестают делиться.
• Google поддерживает компанию Calico, которая пытается понять старение. Ей управляют звездные генетики. Дэвид Ботштейн одним из первых предложил связать гены заболеваний с полиморфизмами ДНК (альтернативные формы гена, которые различаются нуклеотидной последовательностью). Синтия Кеньон, которая открыла мутацию гена, увеличивающую продолжительность жизни здорового круглого червя в два раза.
• Юваль Ной Харари в книге «Homo Deus: Краткая история завтрашнего дня» говорит, что право на жизнь не ограничено никаким сроком и предрекает полную перестройку общества в будущем за счет увеличения продолжительности жизни.

Записывайтесь, чтобы послушать доклад Петра Федичева. 

Новый рекламный формат в наших телеграм-каналах.

Купить 500 символов за $150